儿童极早发型炎症性肠病（发病年龄<6岁）目前病因未明，常表现为反复腹泻、便血、腹痛等，多伴有关节炎、皮肤改变等肠外表现，可合并出现原发性免疫缺陷病。目前遗传因素被认为在该疾病中起重要作用，已报道近百种单基因突变致病，但仅20-30%患者可通过基因检测明确致病基因，仍有大部分患儿未找到已知的致病突变，临床治疗困难大。

多国儿科临床与基础科研团队接力协作实现领域内新突破

　　近日，国家儿童医学中心、复旦大学附属儿科医院消化科主任黄瑛教授团队在JCR 1区期刊、国际权威杂志《自然-遗传学》（Nature Genetics）（影响因子27.6分）以论著形式在线发表了题为“Gain-of-function variants in SYK cause immune dysregulation and systemic inflammation in humans and mice”的论文。本研究在国际上首次报道导致慢性肠炎、关节炎、皮肤炎症等多系统自身炎症免疫性疾病的一种新型致病基因SYK，开拓了极早发型炎症性肠病研究的新领域。
　　2015年夏天，复旦大学附属儿科医院消化科收治了一名来自河南省的2月龄女患儿小洋洋，她在生后2周出现严重腹泻，伴肛瘘、关节炎、全身皮疹、反复发热、营养不良等表现，临床及内镜等综合评估确诊为极早发型炎症性肠病。儿科医院消化科主任黄瑛教授带领研究团队对该患儿进行全外显子基因检测，在51093个变异位点中未发现已知致病单基因变异，但却筛选到SYK基因de novo杂合突变。SYK基因编码蛋白脾酪氨酸激酶（Syk），是免疫和炎症反应信号通路中关键蛋白，目前并无该基因导致极早发型炎症性肠病的报道。一场历时五年的“科学长跑”因此拉开序幕，最终经多国研究团队的不懈努力，在全球范围内锁定另外5例患者均携带SYK基因突变，且有免疫缺陷及不同程度的肠道、皮肤等多器官炎症表现；同时，华东师范大学生命科学学院的李大力教授带领科研团队，利用CRISPR/Cas9技术快速构建了模拟患儿S550Y点突变小鼠模型。突变小鼠在五周龄时表现为踝关节自发性关节炎症状，关节内免疫细胞浸润侵蚀，破骨细胞高度活化，脊椎也发生类似的关节病变。突变小鼠在免疫细胞的成熟分化方面也与患儿有着类似的缺陷，有力地证明SYK突变是导致病人免疫失调的原因。采用Syk小分子抑制剂干预或移植野生型小鼠骨髓，可减轻突变小鼠的关节病变损坏程度，目前该项研究成果正在逐步转化用于SYK基因变异导致的极早发型炎症性肠病临床治疗。

国家儿童医学中心多学科团队协作精准治疗为IL10RA基因突变患儿带来新生

　　2017年，复旦大学附属儿科医院获批成为国家儿童医学中心，以“建设亚洲一流儿童医学中心”为愿景，充分发挥优势学科辐射作用。近年来，消化科团队与医院血液科、普外科、放射科、新生儿科、免疫科、分子诊断中心及护理部等团队已开展多学科合作，对部分极早发型炎症性肠病患儿，针对性地进行异基因造血干细胞移植、药物及营养精准治疗。多学科团队早在2015年完成了中国首例脐血干细胞移植治IL10RA突变患儿。目前作为诊治IL10RA基因突变患儿人数最多的单中心医疗机构，多学科团队已陆续接诊患儿超过100例，并对其中70余例患儿，开展了异基因造血干细胞移植治疗，随访移植后患儿生存率达64%。2019年，由复旦大学附属儿科医院牵头，成立国家儿童医学中心消化专科联盟，已纳入全国共65家单位，依托消化专科联盟的平台，辐射并服务全国，进一步提升我国儿童罕见消化道疾病的诊治水平。
　　近年，复旦大学附属儿科医院消化科团队陆续在《Genetics in Medicine》（影响因子8.68分）、《Inflammatory Bowel Diseases》（影响因子4.00分）、《Frontiers in Pharmacology》（影响因子4.225分），共发表七篇论著，分别报道了极早发型炎症性肠病诊治经验、中国IL10RA突变基因与临床表型多中心研究、脐血干细胞移植治疗IL10RA突变、TNFAIP3突变相关极早发型炎症性肠病等、IL10RA基因突变脐血干细胞移植植入失败相关肠道菌群标志物等研究成果。
    

引进输出、双向共进，国际化更进一步

　　2016年及2018年，复旦大学附属儿科医院消化科先后主办了第一届、第二届儿童炎症性肠病国际高峰论坛。两次会议均聚焦于儿童炎症性肠病，来自英国、加拿大、德国、以色列等多国知名儿童炎症性肠病专家及国内专家汇聚一堂，共享学术盛宴，为促进领域内国际合作与交流，搭建广阔平台。
　　2018年，复旦大学附属儿科医院牵头成立NEOPICS (The interNational Early Onset Paediatric IBD Cohort Study，国际儿童早发炎症性肠病研究中心）中国中心，该中心由加拿大SickKids儿童医院发起，共囊括了来自全球26个国家的86个研究中心。NEOPICS中国中心已带动中国早发炎症性肠病的临床与科研工作，更好了解中国早发炎症性肠病临床及基因型特征、促进疾病的早期诊断及个体化的精准治疗。
　　2020年末，炎症性肠病多学科团队通过跨国远程会诊，将复旦儿科脐血干细胞移植方案介绍日本京都大学儿科医生，为一名IL10RA基因突变患儿成功采用“上海复旦方案”进行脐血干细胞移植。目前患儿移植术后恢复良好，证实“上海复旦方案”成功实现国际化“技术输出”。
　　2021年4月，经过九个国家共计55位研究者的不懈努力，复旦大学附属儿科医院与多伦多大学儿童医院作为共同通讯作者单位，在《Nature Genetics》发表论著，首次报道极早发型炎症性肠病新致病基因SYK，这一成果标志着团队在基础研究国际化合作方面取得重大突破。