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2016年12月28日， Hepatology在线发表我院王建设课题组的最新研究成果。
胆汁淤积性肝病是儿童期发展至肝硬化失代偿，并需要肝移植的主要原因，各种各样的基因缺陷所致的胆汁淤积是儿童期胆汁淤积的第二大类病因，也是成人期肝病不可忽视的重要原因。遗传性胆汁淤积症多为单基因遗传病，致病基因数量众多，功能复杂，涉及胆固醇、胆汁酸合成、胆汁组分转运、肝脏物质能量代谢等多个方面，明确致病基因后的个性化管理可以极大改善患者预后。遗憾的是，已知的致病基因，都是在国外人群中首先定位并报道的。目前仍有相当比例的具有明确家族史、除外其他原因的患者不能明确诊断，提示可能存在其它尚未发现的新致病基因。由于未经针对性治疗的遗传型肝病患者多数很难活到成年，故缺乏大的家系及很多病例进行传统的遗传学分析。
本研究中，研究者首先应用前期开发的筛查61种已知遗传性胆汁淤积症致病基因靶向测序panel，精选了24例临床表现为不明原因低GGT胆汁淤积、有明确家族史或同胞受累的小家系病例，作为核心家系，进行全外显子组测序：在4个隐性遗传小家系共5个病例中，研究者发现了MYO5B基因的纯合、复合杂合突变。进一步的统计学分析、肝组织免疫组化以及血浆胆汁酸谱分析表明，MYO5B突变与低GGT胆汁淤积症存在明显的相关性，肝组织病理表现为巨细胞胆汁淤积、MYO5B粗颗粒改变伴BSEP表达量减少/缺失及定位异常，胆汁酸谱改变与BSEP缺陷病例（一种常见的导致低GGT胆汁淤积症的遗传病）极为类似。随后研究者使用观察到的病理特点，在另一批7例不明原因低GGT胆汁淤积散发病例中找到2例携带MYO5B双突变的病例；并通过后续进行的二代测序，又确认3例MYO5B纯合/复合杂合突变、临床表现为不明原因低GGT胆汁淤积病例。针对10例患者的临床特点分析显示，MYO5B缺陷引起的胆汁淤积症临床表现类似于已报道的BSEP缺陷病例，存在由轻到重的临床表现：暂时性胆汁淤积、复发性胆汁淤积及持续性胆汁淤积。至此，研究者证明MYO5B基因突变是导致低GGT胆汁淤积症的重要遗传病因，可解释大约20%的不明原因低GGT胆汁淤积症。
MYO5B蛋白与肝细胞、小肠上皮、呼吸道上皮极性形成有关，以往研究表明MYO5B基因突变主要影响小肠上皮细胞，引起表现为持续严重水样腹泻的微绒毛包涵体病(MVID)，伴随肝脏胆盐转运体BSEP表达异常；但与本研究者所发现的10例患者的临床表型完全不符。研究者针对不同表型患者的突变情况进行分析，发现在表现为肠道疾病的患者，携带两个严重突变（无义突变、移码突变、经典剪切位点突变）的频率显著高于表现为胆汁淤积症的患者，提示对蛋白功能影响较轻的MYO5B基因突变引起胆汁淤积症，而影响严重的则导致MVID。
研究成果揭示了第一个由中国研究人员发现的胆汁淤积症致病基因，并初步阐明了MYO5B缺陷导致胆汁淤积的临床特点、在不明原因低GGT胆汁淤积症中的比例、以及突变严重程度与不同表型的关系，为胆汁淤积症的精确诊断向前推进了一步。在投稿修回的过程中，来自法国的另一个课题组的报道，从侧面证明了研究成果的可靠性。
王建设课题组十余年来专注于遗传性肝病，尤其是遗传性胆汁淤积症研究：首次在国内发现并报道了家族性肝内胆汁淤积症1-3型、胆汁酸合成缺陷1型和2型、胆汁淤积-关节挛缩-肾功能异常综合症、Alagille综合征等多种遗传性胆汁淤积症，目前专注于遗传性肝病新基因发现及致病机制研究。该课题的工作受到国家自然科学基金面上项目和中国加拿大健康合作计划（项目号：81361128006，81570468）的资助，复旦大学附属儿科医院博士生丘倚灵为本研究第一作者，王建设教授、我校IBS出生缺陷研究中心邢清和教授、加拿大BC Cancer Agency Victor Ling 教授为共同通讯作者。
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