ZFYVE19缺陷由ZFYVE19基因突变导致，2019年由复旦大学附属儿科医院王建设教授领衔的团队在国际上首先鉴定，之后陆续得到其他团队证实。该病可因为婴儿期胆汁淤积症、无意中发现的肝功能异常或门脉高压的临床表现而就诊。虽然熊去氧胆酸等治疗可使部分患者肝功能指标恢复正常，但相当部分发展为终末期肝病，最终需要肝移植才能长期存活。

　　新的治疗方法开发需要对致病机制的深入了解，并建立合适的动物模型。王建设教授课题组联合国内外专家，首先证明患者的肝脏病理主要表现为胆汁淤积、胆管板形成障碍和先天性肝纤维化样改变，之后在成纤维细胞系和由病人iPS分化而来的皮肤成纤维细胞上证明存在中心粒和纤毛的异常。基于到目前为止病人中发现的所有致病变异均为完全失功能变异，使用基因工程方法建立了Zfyve19全敲除小鼠，以期建立ZFYVE19缺陷的动物模型，并深入探讨了ZFYVE19缺陷导致肝纤维化的分子机制。最近王建设教授团队的研究成果在知名医学遗传学期刊《Journal of Medical Genetics》上发表。
论文的主要研究发现: 
重要研究成果,首次构建Zfyve19基因敲除小鼠模型
1. Zfyve19敲除小鼠自身和肝细胞毒性的胆酸（cholic acid）负荷下和野生型小鼠没有表型差异，但在胆管毒素萘（ANIT）刺激后可重现ZFYVE19缺陷患者的表型:
①胆囊增大、胆汁颜色异常，血清肝损伤标志物升高

②组织学上表现为胆管异常增生，门管区肝纤维化

2. ZFYVE19缺陷的细胞系出现细胞分裂失败和细胞死亡增加，萘诱导的Zfyve19敲除小鼠和病人肝组织发现细胞死亡增加

 
3. 萘诱导的Zfyve19敲除小鼠中发现胆管细胞极性紊乱，并在ZFYVE19病人中证实其为新的组织学特征。

 
4. ZFYVE19病人和模型鼠肝脏中发现TGF-β信号通路和巨噬细胞活化是ZFYVE19缺陷肝纤维机制。

本研究的重要意义在于:
1.    首次构建了ZFYVE19缺陷病的动物模型，为未来针对该病的药物开发和临床前药物研究奠定了基础。该课题组基于本模型探索了基因治疗策略取得良好的初步效果，论文已发表在Human Gene Therapy。胆汁淤积症和胆汁性肝硬化的动物模型整体很有限，限制了相应药物的开发。该模型也可用于针对胆汁淤积症和胆汁性肝硬化的普适药物的开发。
2.    首次提出“条件性”纤毛病的概念。“条件性”指有遗传基础但需要外部条件才会致病的一类疾病。以往报道的纤毛病往往称为先天性纤毛病。ZFYVE19缺陷的模型动物在宫内没有纤毛病的病理表现，宫内和出生时肝脏病理正常，但生后遭遇不利环境（比如胆汁毒性刺激），导致细胞分裂增加，从而引发分裂错误，出现纤毛病的特征病理和临床表现。
3.    该论文发现ZFYVE19病新的组织学特征-胆管细胞极性紊乱。该特征有望进一步开发作为ZFYVE19病病理诊断和鉴别诊断的标志之一，减少误诊为其他疾病的可能。
　　该研究共历时六年，复旦大学博士生杨静和张亚楠为共同第一作者，复旦大学附属儿科医院王建设教授、上海交通大学医学院曹木青教授、BC Cancer Agency的Victor Ling教授为共同通讯作者。BC Cancer Agency的Renxue WANG、Jonathan A Sheps，王建设课题组的郝陈指、丘倚灵、迟昊、栾维莎，上海交通大学唐宏谊、张秀娟和孙序序为共同作者。

相关文献：
1.    Yang J, Zhang YN, Wang RX, Hao CZ, Qiu Y, Chi H, Luan WS, Tang H, Zhang XJ, Sun X, Sheps JA, Ling V, Cao M, Wang JS. ZFYVE19 deficiency: a ciliopathy involving failure of cell division, with cell death. J Med Genet. 2024 May 30:jmg-2023-109779. doi: 10.1136/jmg-2023-109779. Online ahead of print. PMID: 38816193
2.    Luan W, Hao CZ, Li JQ, Wei Q, Gong JY, Qiu YL, Lu Y, Shen CH, Xia Q, Xie XB, Zhang MH, Abuduxikuer K, Li ZD, Wang L, Xing QH, Knisely AS, Wang JS. Biallelic loss-of-function ZFYVE19 mutations are associated with congenital hepatic fibrosis, sclerosing cholangiopathy and high-GGT cholestasis. J Med Genet. 2021;58:514–525:jmedgenet-2019-106706. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106706. PMID: 32737136.
3.    Zhang Y, Tang D, Wang L, Yang J, Wu X, Xiao X, Wang J. Prevention of portal-tract fibrosis in Zfyve19-/- mouse model with adeno-associated virus vector delivering ZFYVE19. Hum Gene Ther. 2023 Sep 6. doi: 10.1089/hum.2023.041. Online ahead of print.PMID: 37672510