世界范围内儿童原发性心肌病的发病率约为1/100,000，其中扩张型心肌病和肥厚型心肌病分别占近50%和35%。大部分患儿预后不良，缺乏针对病因的干预手段和治疗药物，心肌病致死率居高不下。
　　儿童心肌病以遗传因素为基础，受环境因素影响，临床表现以心功能下降和心肌组织病变。心肌病有很强的异质性，即同一种类型心肌病可以由不同基因突变造成，同一基因突变也可导致不同的心肌病表型。近年来，越来越多的研究表明代谢物失衡或代谢酶突变和儿童心肌病发生密切相关。但缺乏因果关系的证据。因而了解脂肪酸氧化通路代谢酶突变和心肌病发生关系并揭示其中的分子机制，将对儿童心肌病发生病因的阐明和未来心肌病的防治提供重要的指导作用。
　　2022年4月26日，复旦大学附属儿科医院桂永浩教授团队与生命科学院赵健元教授团队合作，在国际心血管权威期刊JACC-Basic to Translational Science发表了题为Nicotinamide Mononucleotide Alleviates Cardiomyopathy Phenotypes Caused by Short-Chain Enoyl-CoA Hydratase 1 Deficiency的研究成果，该研究发现脂肪酸氧化关键酶ECHS1的缺乏会通过增强p300介导的H3K9乙酰化促进心肌纤维化相关基因表达，进而导致心肌病相关表型。该研究同时首次提供了一种可通过烟酰胺单核苷酸靶向干预H3K9乙酰化来预防ECHS1缺乏导致心肌病的干预方案。
 
　　已知ECHS1突变或心肌组织中ECHS1低表达与心肌病发生相关，从这些临床现象出发，通过进一步比较Echs1杂合敲除小鼠和野生型小鼠的超声心动图、心脏组织染色和免疫组化结果，研究者们发现，ECHS1缺乏小鼠呈现明显心肌纤维化和心功能下降等类似心肌病的表型。进一步，在分子细胞水平的机制研究中，研究者们发现ECHS1与p300的核定位序列存在相互作用，继而阻止p300进入细胞核。而ECHS1水平下降导致进入细胞核内的p300增多，进一步促进组蛋白H3K9乙酰化，后者是心肌病目前已知的致病因素之一。研究人员还发现，使用烟酰胺单核苷酸激活SIRT家族靶向去乙酰化，降低了由于ECHS1缺乏而增加的组蛋白H3K9乙酰化水平，并有效缓解了Echs1+/- 小鼠中ECHS1缺乏导致的心肌病相关表型。

　　该研究揭示了脂肪酸氧化关键酶通过其非典型功能参与心肌病的发生发展，证实了细胞代谢确实能调节表观遗传信号，进而导致疾病的发生，为研究代谢失衡促进心肌病等心血管疾病发生的分子机理奠定了基础，也为发展基于营养代谢调控的疾病干预提供了新的方向。复旦大学附属儿科医院的蔡科博士和王凤副主任医师为本文共同第一作者，儿科医院桂永浩教授和赵健元教授为共同通讯作者。

　　杂志同期还刊发了费城儿童医院Pei Liming教授和Gan Lu教授为该论文撰写的编辑述评文章“Epigenetic Regulation of Heart-ECHS”。评论认为本研究发现了ECHS1 在心脏成纤维细胞和心脏纤维化中基因表达表观遗传调控的新机制，进一步扩展了线粒体蛋白可以通过多种表观遗传机制调节核基因转录的研究观点。ECHS1可以以细胞特异性的方式参与不同的表观遗传机制来调节心脏功能和基因调控。这为未来进一步探究线粒体-细胞核逆行信号传导的其他机制，并阐明它们在生理和病理中的重要作用奠定了工作基础。

原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452302X21004289
                 https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacbts.2022.01.014