近日，我院儿科研究院周玉峰团队和内分泌遗传代谢科罗飞宏团队共同合作分别在Theranostics杂志（IF:8.5）和Frontiers in immunology（IF:5.0）杂志发表了题为“Circular RNA circPPM1F modulates M1 macrophage activation and pancreatic islet inflammation in type 1 diabetes mellitus”，和“Hsa_circ_0060450 negatively regulates type I interferon-induced inflammation by serving as miR-199a-5p sponge in type 1 diabetes mellitus” 的文章，首次揭示了circRNA在儿童1型糖尿病中的作用和调控新机制。
 
 
　　1型糖尿病（T1DM，也称为胰岛素依赖型糖尿病）是一种慢性自身免疫性疾病，其临床表现可以发生在生命的任何时期；患者胰岛素产生绝对不足，需终身依赖外来胰岛素治疗。根据2019年国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）发表的第九版世界糖尿病地图，T1DM发病率呈逐渐增长的趋势，其中10-14岁患者是发病率最高的群体。我院在上世纪90年代初就参与了世界卫生组织全球儿童T1DM的流行病学调查，研究发现，上海儿童T1DM正处于快速增长时期，最新时间跨度达15年的调查显示，15岁以下儿童T1DM总体标准化发病率3.25 /100,000，1年平均发病率增幅为13.5%，增幅最快的年龄组为0-4 岁组女童年均增幅20.8%，5-9岁组男童年均增幅19.7%，超过世界平均增幅的3倍多。T1DM 严重影响了患者的生活质量，使患者面临着多器官功能受累的风险和沉重的治疗负担。
　　在T1DM的发病过程中，巨噬细胞是最早浸润胰岛的免疫细胞之一，提示巨噬细胞在T1DM发病过程中发挥着重要作用。 环状RNA (circular RNA，circRNA)是一类经反向剪接后、由3'末端和5'末端共价结合形成的环状非编码RNA分子。近年来，circRNA已成为基因组中调控基因表达的研究新热点。然而目前circRNA对巨噬细胞活化的影响及在T1DM中的作用不清楚。
　　在Theranostics论文中，团队研究人员发现：（1）对儿童T1DM患者和正常儿童外周血单个核细胞（PBMC）进行环状RNA芯片表达谱（共88371条circRNA）分析后，共有58个环状RNA呈现出差异表达的趋势。其中来源于PPM1F基因外显子的环状RNA circPPM1F在T1DM患者中明显高表达，并且circPPM1F的表达水平与T1DM患者血清中炎症因子IL-6，IL-1β和TNF-α的表达水平呈正相关。（2）通过分离人外周血PBMC中的T、B以及单核细胞，发现circPPM1F主要在单核细胞中表达。进一步的体外功能研究发现，在人的单核细胞THP1细胞系来源的巨噬细胞中，敲低circPPM1F能抑制LPS-TLR4-NF-κB信号通路的激活；相反，过表达circPPM1F能促进LPS-TLR4-NF-κB信号通路的激活，表明circPPM1F能促进M1型巨噬细胞活化。（3）机制研究表明：circPPM1F主要定位于细胞核，通过与其母本基因PPM1F竞争性结合HuR蛋白，减少了HuR与PPM1F的结合，导致PPM1F这一蛋白磷酸酶的翻译能力下降，从而促进了p65的磷酸化及NF-κB通路的活化。（4）进一步发现T1DM患者中EIF4A3表达下调，FUS表达上调，并且circPPM1F的生成受到EIF4A3和FUS的协调调控。（5）巨噬细胞与胰岛细胞体外共培养结果表明，circPPM1F介导的M1型巨噬细胞活化可通过促进胰岛β细胞MAPK通路激活从而促进其凋亡过程。（6）最后，利用链脲菌素（streptozocin，STZ）诱导的T1DM小鼠模型，作者发现体内过表达circPPM1F加重了糖尿病小鼠的临床表型和胰岛损伤；进一步研究表明circPPM1F能够促进M1型巨噬细胞在胰岛的浸润，激活胰腺组织MAPK和Stat3信号通路，使胰腺细胞发生凋亡、氧化应激损伤和炎症反应。综上，该研究提示circPPM1F能促进巨噬细胞M1活化进而在加重T1DM疾病的过程中发挥重要作用，可成为T1DM患儿潜在的诊断及治疗新靶点。据悉，我院博士研究生张彩艳、助理研究员韩晓、博士研究生杨兰和付劲蓉医师为文章的共同第一作者，周玉峰研究员为文章的通讯作者；我院内分泌遗传代谢科主治医师孙成君、副主任医师陆炜、主任医师罗飞宏也对本研究做出了重要贡献。

 
　　在Frontiers in immunology论文中，团队研究人员揭示了另外一条在T1DM病人PBMCs样本中高表达的circRNA hsa_circ_0060450的功能和作用机制。后续的研究表明：位于细胞质中的hsa_circ_0060450可作为一种海绵状吸附体吸附miR-199a-5p，使胞浆中游离的miR-199a-5p减少。 而miR-199a-5p可通过靶向抑制磷酸化酶SHP-2的表达从而促进炎症反应。因此，hsa_circ_0060450可通过增加SHP-2表达进而抑制I型干扰素对巨噬细胞的活化和胰岛细胞的炎症损伤，从而揭示circRNA在T1DM的发病过程中扮演着重要角色。据悉，我院博士研究生杨兰、助理研究员韩晓、博士研究生张彩艳和内分泌遗传代谢科孙成君主治医师为文章的共同第一作者，付劲蓉医师和周玉峰研究员为文章的通讯作者；我院内分泌遗传代谢科副主任医师陆炜、主任医师罗飞宏也对本研究做出了重要贡献。
           
　　综上，两篇研究分别揭示了发挥促炎作用的circPPM1F和发挥抑炎作用的hsa_circ_0060450通过细胞核和细胞质两种不同的作用机制影响胰岛组织中M1型巨噬细胞活化进而参与T1DM发生发展的机理，多角度阐明了circRNA在T1DM中的调控新机制，为今后T1DM的基础研究和临床治疗提供了新的思路。在未来，期待基于我院的临床和基础研究平台紧密结合，为打造亚洲一流国家儿童医学中心继续努力取得更大的成绩！