USP53缺陷由USP53基因功能缺失性变异造成。2020年我院王建设教授领衔的肝病团队在国际上率先报道了一组由USP53缺陷引起的低GGT胆汁淤积症谱系，并详细阐述了该病的临床表现，病理特征及超微结构改变，之后陆续得到其他团队证实。该病造成患儿肝内胆汁淤积，部分严重患者需要肝移植才能长期存活。然而肝移植面临供体的缺乏、肝移植后需要长期服用免疫抑制剂等问题。因为该疾病的致病机制尚不清楚，因此缺乏针对性的治疗方法。
　　为探究USP53缺陷导致低GGT胆汁淤积症这一科学问题，并寻找新的治疗方法，王建设教授团队首次构建Usp53基因肝脏特异性敲除小鼠模型，意图模拟人类疾病表型，深入探索潜在的致病机制。相关研究成果最近发表在知名学术期刊《BBA - Molecular Basis of Disease》。

　　论文的主要研究发现:
　　首次构建Usp53基因敲除小鼠模型:科学研究的道路不总是一帆风顺的，真理的探索往往也充满坎坷。期初研究人员发现Usp53敲除小鼠自身和肝细胞毒性的胆酸（cholic acid）负荷下和野生型小鼠没有明显的表型差异；然后使用3,5-二乙氧羰基1,4-二氢吡啶（DDC）负荷，发现Usp53敲除小鼠相较于野生型小鼠具有更轻的损伤表型，具体表现为：
①  DDC负荷4周后，Usp53敲除小鼠相较于野生型小鼠体重下降明显减少。
②尽管DDC负荷导致Usp53敲除小鼠和野生型小鼠肝脏都呈深褐色，然而野生型小鼠的黏膜体壁组织明显要比Usp53敲除小鼠的更黄。

③DDC负荷4周后，野生型小鼠相较于Usp53敲除小鼠血清总胆红素（TB），谷丙转氨酶（ALT），碱性磷酸酶（ALP）和总胆汁酸（TBA）水平均显著上调。

　　这些表型的改变推测源于肝细胞胆汁酸转运体的改变。研究发现Usp53敲除小鼠肝脏mRNA表达水平显著改变，伴随部分转运体定位异常：
①正常饲料喂养下，相较于野生型小鼠Usp53敲除小鼠肝脏的毛细胆管膜胆汁酸关键转运蛋白Abcb11和胆红素转运体Abcc2转录水平显著减少；血窦面内向胆汁酸转运体Ntcp的转录水平在正常饲料和DDC负荷后都显著减少。

②免疫荧光实验发现，正常饲料喂养下Usp53敲除小鼠肝脏的Ntcp膜定位略微减少，细胞质内出现异常的弥散分布；DDC负荷后Ntcp表现为膜定位显著减少。

　　DDC负荷后，Usp53敲除小鼠紧密连接超微结构延长。

 　　团队通过免疫共沉淀（Co-IP）和免疫荧光实验首次在人源细胞系中确认USP53与紧密连接重要组分TJP2存在互作，并共定位于细胞膜处。

　　本研究的重要意义在于：
1. 首次构建了Usp53缺失导致低GGT胆汁淤积的动物模型，为未来针对该病的药物开发和临床前药物研究奠定了基础。王建设教授团队基于本模型探索了USP53缺失导致低GGT胆汁淤积的潜在致病机制，证明了USP53对胆汁酸关键转运体的表达和定位具有影响，并通过影响胆汁酸转运效率维持肝脏胆汁酸稳态。
2. 团队首次确定了新致病基因USP53的亚细胞定位，并在人源细胞系中确定USP53与紧密连接重要组分TJP2存在互作和共定位。
3. Usp53敲除小鼠在DDC负荷后表现出保护的表型，这与Tjp2肝脏特异性敲除小鼠DDC负荷后表型一致。结合以上研究结果，提出一种可能的假说：通过与TJP2的互作，USP53参与对胆汁酸稳态的调控。这一假说为低GGT胆汁淤积症相关致病机制的进一步研究打下了基础，有望在将来为患者的诊断和临床治疗提供指引。
　　该研究共历时六年，复旦大学博士生丁健，硕士研究生迟昊和博士后丘倚灵为共同第一作者，复旦大学附属儿科医院王建设教授、复旦大学附属儿科医院及生物医学研究院双聘教授邢清和、BC Cancer Agency的Victor Ling教授为共同通讯作者。BC Cancer Agency的Renxue WANG，王建设课题组的博士生杨静、硕士生佘慧宇为共同作者。

相关文献Loss of hepatocyte Usp53 protects mice from a form of xenobiotic-induced liver injury. Ding J, Chi H, Qiu YL, Wang RX, Yang J, She HY, Zhang J, Ling V, Xing QH, Wang JS. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2024 Dec 19;1871(3):167624. doi: 10.1016/j.bbadis.2024.167624. Online ahead of print. PMID: 39705897Low-GGT intrahepatic cholestasis associated with biallelic USP53 variants: Clinical, histological and ultrastructural characterization. Zhang J, Yang Y, Gong JY, Li LT, Li JQ, Zhang MH, Lu Y, Xie XB, Hong YR, Yu Z, Knisely AS, Wang JS. Liver Int. 2020 May;40(5):1142-1150. doi: 10.1111/liv.14422. Epub 2020 Apr 7. PMID: 32124521ZO-2/Tjp2 suppresses Yap and Wwtr1/Taz-mediated hepatocyte to cholangiocyte transdifferentiation in the mouse liver. Xu J, Kausalya PJ, Ong AGM, Goh CMF, Mohamed Ali S, Hunziker W. NPJ Regen Med. 2022 Sep 23;7(1):55. doi: 10.1038/s41536-022-00251-6. PMID: 36151109