ZFYVE19缺陷病由ZFYVE19基因突变所致，2019年率先由复旦大学附属儿科医院王建设教授领衔的团队鉴定并发表，之后陆续得到其他团队证实。该病可导致终末期肝病，许多患者最终需要肝移植才能长期存活。然而肝移植面临供体的缺乏、肝移植后需要长期服用免疫抑制剂、以及肝移植后可能出现的并发症，因此迫切需要寻找新的治疗方法。
　　寻找新的治疗方法需要良好的动物模型和对致病机制的深入了解。为此，王建设教授团队首次构建Zfyve19基因敲除小鼠模型,可以模拟人类疾病表型，进一步证明ZFYVE19缺陷病的致病基础是ZFYVE19基因功能完全丧失，为寻找新的治疗方法打下了基础。
　　王建设教授团队利用该动物模型，和华东理工大学的科学家合作，首次探讨了基因治疗ZFYVE19缺陷病的可能性，相关研究成果最近发表在知名医学期刊《HUMAN GENE THERAPY》，首次证明腺相关病毒载体介导的基因治疗可以有效改善Zfyve19-/-小鼠模型的肝脏病理及生化指标，有望达到疾病临床治愈的目标。

　　该团队基于前期对ZFYVE19基因序列的深入研究，首先构建了三种基因治疗载体（AAV-hZFYVE19：装载人ZFYVE19基因全长序列；AAV-hZFYVE19-co：装载经优化的人ZFYVE19基因全长序列；AAV-hZFYVE19-m：装载从76位翻译起始位点起始的miniZFYVE19蛋白编码序列）。

　　三种载体经细胞系证明可良好表达后，以不同剂量注射给ANIT诱导的Zfyve19-/-小鼠模型，以ANIT诱导的Zfyve19-/-小鼠模型和野生型小鼠作为对照，发现：
1.    低剂量（1×1011 vg/kg和5×1011 vg/kg）的AAV-hZFYVE19和中剂量（5×1012 vg/kg和1×1013 vg/kg）的AAV-hZFYVE19-m载体基因治疗可有效减轻Zfyve19-/-小鼠模型肝脏组织学病变、胆管周围纤维化程度及血清肝损伤标志物水平，且1×1011 vg/kg的AAV-hZFYVE19载体最优。
①    肝脏汇管区的胆管增生、胆管畸形、炎性细胞浸润减轻，最优剂量下HE染色组织学改善程度达到野生型小鼠相同的水平。

②    最优剂量下CD68组织化学显示巨噬细胞浸润改善程度达到野生型小鼠相同的水平。

③    最优剂量下CK19组织化学染色显示胆管增生改善程度达到野生型小鼠相同的水平。

④    最优剂量下天狼星红染色显示纤维化改善程度达到野生型小鼠相同的水平。

⑤    最优剂量下血清肝胆损伤标志物改善程度达到野生型小鼠相同的水平。

本研究的重要意义在于：
1.    通过基因替补治疗，完全纠正了动物模型的肝脏损伤，进一步确定ZFYVE19基因突变和ZFYVE19缺陷病肝脏损伤之间的因果关系；
2.    在动物模型基因治疗上使用较低的剂量即可完全纠正ZFYVE19缺陷病表型，为未来ZFYVE19缺陷病的临床基因治疗研究提供了良好的基础；
3.    与多数基因缺陷疾病的基因治疗有所不同的是，ZFYVE19缺陷病基因治疗并不ZFYVE19表达量越高效果越好，这或许提示ZFYVE19基因表达缺陷或过量对机体均可致病，为未来鉴定ZFYVE19基因新变异提供另一思路。
基于本研究良好的治疗效果，现在团队已经完成了临床使用级别的ZFYVE19基因治疗药物的生产，开始临床前的安全性研究。希望早日完成相关测试，早日能够让该基因疗法造福病人。
相关文献：
1.    Yang J, Zhang YN, Wang RX, Hao CZ, Qiu Y, Chi H, Luan WS, Tang H, Zhang XJ, Sun X, Sheps JA, Ling V, Cao M, Wang JS. ZFYVE19 deficiency: a ciliopathy involving failure of cell division, with cell death. J Med Genet. 2024 May 30:jmg-2023-109779. doi: 10.1136/jmg-2023-109779. Online ahead of print. PMID: 38816193.
2.    Luan W, Hao CZ, Li JQ, Wei Q, Gong JY, Qiu YL, Lu Y, Shen CH, Xia Q, Xie XB, Zhang MH, Abuduxikuer K, Li ZD, Wang L, Xing QH, Knisely AS, Wang JS. Biallelic loss-of-function ZFYVE19 mutations are associated with congenital hepatic fibrosis, sclerosing cholangiopathy and high-GGT cholestasis. J Med Genet. 2021;58:514–525:jmedgenet-2019-106706. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106706. PMID: 32737136.
3.    Zhang Y, Tang D, Wang L, Yang J, Wu X, Xiao X, Wang J. Prevention of portal-tract fibrosis in Zfyve19-/- mouse model with adeno-associated virus vector delivering ZFYVE19. Hum Gene Ther. 2023 Sep 6. doi: 10.1089/hum.2023.041. Online ahead of print.PMID: 37672510.