支气管哮喘（哮喘）是一种由多种免疫细胞和炎症因子参与的慢性气道炎症性疾病，近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。根据2019年全球疾病负担研究结果显示，全球有2.62亿人罹患哮喘，造成45.5万人死亡。我国20岁以上成人哮喘患病率4.2%，患者总数达4570万。哮喘也是儿童最常见的慢性呼吸系统疾病，来自屋内尘螨、蟑螂和带毛宠物的过敏原是其最常见的室内诱因。哮喘严重影响儿童的健康、学习和生活，消耗巨大的医疗卫生资源。2010年第三次全国城市儿童哮喘流行病学调查报告，0-14岁城市儿童哮喘累积患病率为3.02%，较10年前增加了52.8%，而且约30%的城市儿童哮喘未能得到及时诊断，并有近20%的儿童哮喘未达到良好控制。因此，更好地了解哮喘的发病机制对于改善其治疗效果至关重要。
　　巨噬细胞作为肺部最主要的免疫细胞之一，可分为肺泡巨噬细胞和间质巨噬细胞，其中肺泡巨噬细胞位于肺泡表面，更容易受环境信号的影响。巨噬细胞具有明显的异质性和可塑性，主要可以分化为经典激活的M1型和替代激活的M2型两种功能截然不同的亚型。肺组织巨噬细胞在哮喘的不同炎症表型中发挥不同作用， 其中M2型巨噬细胞可通过激活Th2 反应来加重过敏性哮喘。m6A修饰是真核生物mRNA中最普遍的内部修饰，研究表明核RNA输出、mRNA稳定性和非编码RNA的生成以及癌症免疫等多种生理病理过程都与m6A水平异常有关，然而m6A修饰在调控巨噬细胞功能和过敏性哮喘气道炎症中的潜在联系仍有待充分阐明。
　　近日，复旦大学附属儿科医院/生物医学研究院周玉峰/钱莉玲/韩晓团队在Nature Communications杂志发表题RNA m6A Methylation Modulates Airway Inflammation in Allergic Asthma via PTX3-dependent Macrophage Homeostasis的文章，揭示了m6A修饰通过调控巨噬细胞激活和自噬功能参与到过敏性哮喘气道炎症发病进程的新机制。

　　首先研究人员发现小鼠体内髓系细胞Mettl3的条件性敲除显著加重过敏性哮喘的气道炎症， 而METTL3在儿童过敏性哮喘的外周血单核细胞和单核细胞来源巨噬细胞中表达水平均显著降低，并揭示单核细胞来源巨噬细胞中METTL3的表达水平与儿童哮喘气道炎症的严重程度呈现负相关。随后结合体内清除中性粒细胞和巨噬细胞等实验，证实Mettl3缺失加重的哮喘气道炎症是依赖于巨噬细胞的；同时利用RNA-seq并通过体外获得性和缺失性功能研究，研究人员发现METTL3可通过抑制PI3K/AKT和JAK/STAT6信号通路来负向调控M2型巨噬细胞的激活。进一步地通过分离肺泡巨噬细胞、流式检测和免疫荧光等体内外实验，揭示小鼠体内Mettl3缺失可通过增强M2型巨噬细胞激活来促进Th2的反应，从而加重过敏性哮喘的气道炎症。在分子机制方面，结合m6A-seq和MeRIP等一系列实验，研究人员证实METTL3可通过YTHDF3阅读蛋白介导的m6A修饰促进长链正五聚蛋白PTX3 mRNA的降解，从而抑制M2型巨噬细胞的活化。此外，体内沉默Ptx3的表达也能够有效缓解Mettl3敲除小鼠加重的过敏性哮喘气道炎症，而血浆中PTX3的高表达蛋白水平又与儿童过敏性哮喘的气道炎症呈现正相关。值得注意的是，除了参与巨噬细胞激活的调控，研究人员还发现METTL3/YTHDF3-m6A/PTX3轴可通过调控STX17的表达参与到自噬成熟过程，进而参与巨噬细胞稳态调节。
　　综上，该研究揭示了m6A修饰在过敏性哮喘发病过程中调控巨噬细胞稳态平衡的重要作用，以及由“撰写者”METTL3、“阅读者”YTHDF3和“靶基因”PTX3蛋白组建的一个新颖的m6A修饰依赖性基因调节机制分子网络。本研究工作将有助于人们深入了解m6A修饰在巨噬细胞稳态平衡中的病理生理作用，并为临床诊治过敏性哮喘提供新策略和新靶点。

　　复旦大学附属儿科医院副研究员韩晓、副主任医师刘丽娟、技术员黄赛花、博士研究生肖文峰和博士后高雅静为本文的共同第一作者，复旦大学附属儿科医院/生物医学研究院周玉峰教授、钱莉玲教授和韩晓副研究员为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43219-w