“X-连锁MAGT1缺陷伴随EBV易感性增加及N-连接糖基化缺陷”(XMEN)疾病是一种罕见的联合免疫缺陷疾病(CID)，由镁离子转运蛋白1 (MAGT1)基因功能缺失突变所引起[1, 2]。MAGT1的功能缺陷会损害镁离子转运及系列蛋白的N-糖基化，从而导致多个关键免疫受体（如NKG2D）表达缺失，继而诱发免疫系统异常、慢性EBV感染和肿瘤形成[1, 2]。此外，非病毒性肝酶异常升高也是XMEN患者的主要病征。目前尚无针对XMEN疾病的特定有效治疗方法。XMEN患者存在反复感染，生存质量较差，大部分患者20-40岁死亡[2]。
　　2023年4月21日，复旦大学附属儿科医院/生物医学研究院罗敏/卢智刚教授团队在Journal of Allergy and Clinical Immunology在线发表了Epigenetic activation of the TUSC3 gene as a potential therapy for XMEN disease论文。患者的主诊医生复旦大学附属儿科医院临床免疫科侯佳副主任医生共同指导参与该项研究。

　　2020年12月临床免疫科侯佳医生在门诊接诊了一对来自江西的兄弟，自幼经常感染生病，母亲递上厚厚一沓病例资料，满面愁容不知所措。基因报告显示兄弟俩有一个MAGT1基因突变位点，这是联合免疫缺陷病的致病基因之一，极为罕见。在做了全面临床评估后，判断兄弟俩的反复肺炎、EBV感染和肝功能异常符合MAGT1突变所致XMEN疾病的临床特征。然而在查阅大量文献后，却发现国际上对XMEN疾病尚无有效的治疗方案。这一结果让主诊医生有种无力感，当时给到的方案只能是控制感染、对症治疗和随访观察。在一次学术交流中，侯佳医生与罗敏研究员提到这两个一直牵挂于心的患者，希望能从MAGT1基因功能和机制上寻找到治疗的突破口。历时2年多，在临床和科研团队的不懈努力下，终于有了重要发现，并筛选到很有治疗前景的表观遗传药物。
　　MAGT1和TUSC3在镁离子转运和蛋白N-糖基化功能上表现出功能冗余[3-6]。研究首先利用组织样本及多个数据库分析了MAGT1和TUSC3的人体组织表达谱，并系统分析其与XMEN患者病征的相关性。结果显示TUSC3虽然在多种器官组织中广谱表达，但是在免疫系统和肝脏中并不表达，与XMEN患者的主要病变组织一致；也提示重新激活TUSC3的表达有可能恢复XMEN免疫细胞的功能。
　　鉴于XMEN是一种极罕见的遗传疾病，目前XMEN疾病相关的研究模型非常有限。患者来源的细胞极其稀少、细胞增殖数量有限；而小鼠模型与人的表型存在一定差异。研究利用人来源的NKL细胞构建了MAGT1 KO细胞系，成功模拟了XMEN患者来源淋巴细胞的缺陷表型，为研究XMEN疾病的发病机制和治疗策略提供了可靠的细胞模型平台。
　　基于以上细胞模型，作者证明TUSC3能够显著恢复MAGT1 KO 所导致的免疫缺陷。研究继而利用该模型进行小分子药物筛选，鉴定出两种表观调控药物：地西他滨和帕比司他，能够显著上调 TUSC3表达，并修复XMEN免疫缺陷和肝酶异常；药物的治疗效果在XMEN患者来源的免疫细胞上得到了进一步的证明。该研究为XMEN疾病的有效治疗提供了新的策略。

　　复旦大学附属儿科医院硕士丁浩东为该文的第一作者；复旦大学附属儿科医院/生物医学研究院罗敏研究员、生物医学研究院卢智刚研究员，以及复旦大学附属儿科医院免疫科侯佳副主任医师为该论文的共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.04.003
参考文献
[1]    CHAIGNE-DELALANDE B, LI F Y, O'CONNOR G M, et al. Mg2+ regulates cytotoxic functions of NK and CD8 T cells in chronic EBV infection through NKG2D [J]. Science, 2013, 341(6142): 186-91.
[2]    RAVELL J C, CHAUVIN S D, HE T, et al. An Update on XMEN Disease [J]. J Clin Immunol, 2020, 40(5): 671-81.
[3]    ZHOU H, CLAPHAM D E. Mammalian MagT1 and TUSC3 are required for cellular magnesium uptake and vertebrate embryonic development [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(37): 15750-5.
[4]    BLOMMAERT E, PEANNE R, CHEREPANOVA N A, et al. Mutations in MAGT1 lead to a glycosylation disorder with a variable phenotype [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2019, 116(20): 9865-70.
[5]    BLOMMAERT E, CHEREPANOVA N A, STAELS F, et al. Lack of NKG2D in MAGT1-deficient patients is caused by hypoglycosylation [J]. Hum Genet, 2022.
[6]    MATSUDA-LENNIKOV M, BIANCALANA M, ZOU J, et al. Magnesium transporter 1 (MAGT1) deficiency causes selective defects in N-linked glycosylation and expression of immune-response genes [J]. J Biol Chem, 2019, 294(37): 13638-56.