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“1125”人才计划结硕果系列报道——成果4:李昊团队成果发表于《Cancer Cell》
发布时间:2020-11-16     发布人:神经外科
 

  近日,我院神经外科李昊/余建忠团队联合中国科学院李林团队、耶鲁大学吴殿青团队开展室管膜瘤的相关研究。研究成果“Elevated CXorf67 Expression in PFA Ependymomas Suppresses DNA Repair and Sensitizes to PARP inhibitors”发表在11月12日《Cancer Cell》(IF:26.6),该研究首次发现CXorf67蛋白可以作为儿童颅内PFA型室管膜瘤使用PARP抑制剂的一个重要生物标志物,并证实PARP抑制剂联合放疗是治疗儿童颅内PFA型室管膜瘤的有效手段,为儿童颅内PFA型室管膜瘤的治疗开辟了一条新的靶向药物治疗途径,意义重大。
 
  室管膜瘤(Ependymoma)是儿童颅内常见的脑肿瘤,好发于幕下后颅窝,其中以PFA(posterior fossa group A)亚型的发病率及恶性程度为最高,主要发生在平均年龄为3岁的儿童中,约40%不可治愈。室管膜瘤目前以手术和放疗为主要的治疗手段,但缺乏有效的化疗药物,尤其是三岁以下的婴幼儿,因无法接受放疗,术后整体预后较差,因此寻找到有效的靶向性的治疗药物成为了神经外科学界治疗该型肿瘤的希望。
  CXorf67(chromosome X open reading frame 67)位于染色体的Xp11.22位置,只有一个外显子,编码503个氨基酸。CXorf67在绝大多数的细胞和组织中都不表达或表达极低,但有报道CXorf67在室管膜瘤的PFA亚型中普遍高表达。团队前期在研究Wnt信号调控DNA损伤修复时,通过磷酸化质谱,鉴定到CXorf67可能参与DNA损伤修复。研究人员首先通过生物信息学分析,发现CXorf67高表达的细胞对DNA损伤试剂更加敏感,进一步通过免疫沉淀-质谱分析,发现CXorf67可能结合的蛋白中含一系列DNA损伤修复相关蛋白质。团队后续采用激光微损伤、染色质分离等实验研究发现CXorf67是一个DNA损伤响应蛋白。进一步实验研究发现CXorf67蛋白抑制了DNA损伤修复,并且主要抑制的是同源重组(HR)修复。机制研究表明CXorf67可以BRCA2竞争结合PALB2,从而抑制PALB2与BRCA2的结合。
  PARP抑制剂Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) 可以利用协同致死原理杀死癌细胞。PARP抑制剂阻断DNA单链断裂修复时,DNA复制产生双链,如果肿瘤细胞的同源重组(HR)修复缺陷就会导致细胞死亡;而正常的细胞有完整的HR修复,所以不会被杀死。PARP抑制剂目前已被批准应用于治疗多种存在HR修复缺陷的肿瘤,团队研究人员通过建立PFA型室管膜瘤原代细胞系和人源肿瘤异种移植模型等实验,发现CXorf67高表达导致的HR抑制会增强PFA型室管膜瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性,与放疗联用,PARP抑制剂的作用效果更加显著。以上研究揭示CXorf67作为一个重要的生物标志物,可以用于临床指导颅内PFA型室管膜瘤采用PARP抑制剂的靶向性治疗。
 
  本研究成果将尽快投入临床运用,让许多仍处在无助中的患儿家庭看到希望。在儿童颅内室管膜瘤的临床治疗中,我院神经外科李昊教授脑肿瘤团队的这一革命性的研究成果将写下浓墨重彩的一笔。此次科研成果一方面展现了我院神经外科团队临床与科研协同创新发展的智慧结晶,另一方面也体现了我院开展1125人才计划的可喜成果。





 
 
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