复旦大学附属儿科医院肾脏科与波士顿儿童医院肾脏科再度联手发现先天性肾脏与尿路畸形的致病新基因-ZMYM2。近日（2020.09.04），Cell出版社旗下的遗传学领域权威期刊《美国人类遗传学杂志》（Am J Hum Genet，影响因子10.502）在线刊登了我院肾脏科徐虹教授团队与哈佛医学院波士顿儿童医院肾脏科Friedhelm Hildebrandt教授团队合作研究成果“Mutations of the Transcriptional Corepressor ZMYM2 Cause Syndromic Urinary Tract Malformations”。 该研究首次发现了先天性肾脏与尿路畸形的致病新基因——ZMYM2。来自我院肾脏科徐虹教授团队的戴如凤博士与来自美国的研究者Dervla M Connaughton作为共同第一作者。我院肾脏科徐虹教授、饶佳研究员与陈径副主任医师为共同作者。 
　　先天性肾脏与尿路畸形（CAKUT）占新生儿期出生缺陷的20%-30%，是导致儿童终末期肾病的最主要原因。众多CAKUT致病因素中，遗传因素成为现在国内外研究的热点。虽然随着全外显子测序等技术在CAKUT的应用与完善， 越来越多的CAKUT患儿获得了早期精准诊断。但目前仅约20%的CAKUT患儿找到明确的单基因致病因素，临床尚存在着很多病例无法获得分子遗传学的科学诊断。
　　为了探寻CAKUT的致病新基因，并解析其发病的具体机制，研究对来自全球100多个医学中心的551位CAKUT患者进行了全外显子组测序，在15个无血缘关系家系的19位患者中发现了14个ZMYM2基因杂合突变（大部分突变为新生突变）（图1）。

图1. ZMYM2基因突变CAKUT病人的典型临床表型及突变位点信息

图2. 非洲爪蟾中改变ZMYM2基因表达影响肾脏发育

　　为了验证这些ZMYM2基因突变的致病性，研究人员构建了非洲爪蟾ZMYM2基因敲低模型。发现ZMYM2表达的降低使得非洲爪蟾前肾区域明显减小，人野生型ZMYM2转入可以修复减少的前肾区域，而突变的ZMYM2不能达到此修复效果（图2），证明ZMYM2在肾发育过程中发挥重要作用。
　　为了进一步验证Zmym2基因的功能，同时验证其在不同物种间功能的保守性，研究人员在小鼠Zmym2基因的3号外显子中引入移码突变。发现相对于正常小鼠，Zmym2基因突变小鼠表现出多种肾脏与尿路畸形（图3）。
　　最后，研究者对ZMYM2基因突变导致CAKUT发生的机制进行了初步分析。发现ZMYM2蛋白与FOXP1发生相互作用，而之前已有文献报道FOXP1与CAKUT的发生相关。为了进一步研究可能与ZMYM2发生相互作用的蛋白，研究者运用邻位依赖的生物素鉴定(Bio ID)技术，发现了123个ZMYM2的高信度作用因子，包括转录激活因子、转录抑制因子和组蛋白修饰调控因子等（图4）。并在本研究纳入的551位CAKUT患儿全外显子组测序原始数据中去挖掘CAKUT患儿是否存在这123个高信度作用因子的基因突变，最后发现其中ZMYM3也可能系CAKUT的致病候选基因。此部分研究揭示影响ZMYM2及其共同作用因子的突变均可能导致CAKUT的发生，为CAKUT致病新基因的探寻提供了新的研究方向。

图3. 小鼠Zmym2基因缺失导致肾脏和尿路发育异常

　　综上，该研究首次提示ZMYM2及其共同作用因子基因功能丢失突变（loss-of-function mutations）均可能导致CAKUT的发生。拓展了人们对于CAKUT疾病的认识，为了解并干预该疾病提供了方向。

图4. BioID技术识别的123个ZMYM2高信度的邻近相互作用因子

　　戴如凤博士在复旦大学附属儿科医院博士就读期间，在复旦儿科“海聚”项目（编号：EK1125180101；负责人：徐虹教授）资助下，于2017-2018年期间前往哈佛医学院波士顿儿童医院进行博士联合培养，在全美著名的肾脏病分子遗传学专家Friedhelm Hildebrandt教授指导下，主要从事CAKUT致病新基因的发现和分子机制研究，先后在CAKUT遗传分子诊断策略的优化、发现证实新的致病基因领域参与发表了多篇学术论著。
　　本研究是我院肾脏科与哈佛医学院波士顿儿童医院肾脏科继三年前破译肾脏和脑神经发育早期的关键密码—KEOPS复合体(Nat Genet. 2017)与发现激素耐药肾病综合征致病新基因-AVIL(J Clin Invest. 2017)后的再一次合作创新成果。双方团队将再继续携手、共建合作，力争取得儿童肾脏疾病基因和分子机制研究领域研究更大的成绩，让全球肾病患儿看到希望的曙光！