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我院儿科研究院周玉峰团队与呼吸科钱莉玲团队合作揭示长链非编码RNA在儿童哮喘中的调控新机制
发布时间:2020-08-07     发布人:院办
 

        近日,我院儿科研究院周玉峰团队和呼吸科钱莉玲团队共同合作在The Journal of Allergy and Clinical Immunology(JACI)杂志发表题为Lnc-BAZ2B promotes M2 macrophage activation and inflammation in asthmatic children through stabilizing BAZ2B pre-mRNA 的文章,揭示了LncRNA和组蛋白乙酰化修饰在调控M2型巨噬细胞活化及儿童过敏性哮喘中的分子作用机制(图1)。

图1. 2020年JACI杂志|儿童哮喘中Lnc-BAZ2B调控巨噬细胞M2型激活的作用机制

        哮喘是儿童最常见的慢性呼吸道疾病,近年来,其发病率呈快速上升的趋势,国内1990-2010年儿童哮喘的发病率从1.09%增至3.02%,20年增加了2.8倍。目前上海市儿童的哮喘发病率已超过8%,成为国内发病率最高的城市,严重影响着儿童的生长发育及身心健康。在儿童哮喘诊治方面,我院呼吸科设有哮喘专科门诊,年哮喘就诊量达2万余人次,广泛开展了儿童哮喘的规范化诊治以及面向各年龄段儿童的不同针对性的肺功能检测项目,获得了较好的临床效果。
        哮喘是一种是由遗传、环境和表观遗传学因素等相互作用而引起的一种免疫炎症性疾病。由于DNA序列不可能在短期内发生剧烈变异,说明哮喘发病率上升主要与环境和表观遗传学因素改变有关。表观遗传学是不依赖于DNA序列变化而由染色质改变产生的可稳定遗传的表型,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA修饰、非编码RNA等。近年来,我院周玉峰团队围绕环境和表观遗传学因素对哮喘及过敏性疾病的影响方面进行了大量研究工作,取得了一系列的研究成果。在环境因素方面,团队人员发现PM2.5可通过DNA甲基化修饰调控Th17/Treg的平衡进而加重哮喘的发作(图2)。在表观遗传学方面,不仅揭示了甘露糖受体调节过敏性哮喘的新机制--通过miR-511-3p调节巨噬细胞极化(图3),而且首次阐明了长链非编码RNA LncRNA PTPRE-AS1通过组蛋白甲基化修饰调控巨噬细胞M2型激活以及过敏性哮喘等炎症性疾病的发病过程(图4)。

图2.2020年JACI杂志|PM2.5通过调控Th17/Treg的平衡参与到哮喘的发病过程

图3.2018年JACI杂志|甘露糖受体通过miR-511-3p调节巨噬细胞极化和过敏性哮喘

图4.2019年Science Advances杂志| LncRNA PTPRE-AS1通过染色质重塑调控巨噬细胞M2型激活以及炎症性肠炎、过敏性哮喘等疾病的发病过程。

        基于国家儿童医学中心的大平台,周玉峰团队通过和呼吸科钱莉玲团队合作,收集大量儿童哮喘病人的血液样本以及相关临床肺功能检测指标,进一步地结合高通量测序分析发现在儿童哮喘患者外周血单核细胞中,Lnc-BAZ2B的表达明显升高且在儿童哮喘的发病过程中扮演重要角色。功能研究发现Lnc-BAZ2B能促进M2型巨噬细胞活化:在巨噬细胞中敲低Lnc-BAZ2B的表达可显著抑制M2型巨噬细胞相关基因CLEC7A,IL-1RA,CCL18,IRF4等的表达;而过表达Lnc-BAZ2B则促进M2型巨噬细胞活化相关基因的表达。在机制研究方面发现:Lnc-BAZ2B 5’端与BAZ2B 的前体RNA(BAZ2B pre-mRNA)3’端形成互补配对,保护BAZ2B pre-mRNA不易受RNA酶降解从而稳定BAZ2B pre-mRNA 而促进BAZ2B 的表达。BAZ2B作为含溴结构域家族的成员之一,是H3K14ac的读码器,其生物学功能尚未完全明确。作者研究发现BAZ2B可与IRF4启动子区H3K14ac乙酰化位点结合,促进IRF4的转录,而IRF4是M2型巨噬细胞活化的关键转录因子。在体内过表达Lnc-BAZ2B,可增强蟑螂提取物诱发的过敏性哮喘小鼠的哮喘症状;而敲低Baz2b则能够减轻哮喘小鼠的哮喘症状。在哮喘患者中,Lnc-BAZ2B和BAZ2B的表达与嗜酸性粒细胞计数呈正相关性。综上,该研究提示Lnc-BAZ2B能促进巨噬细胞M2活化进而在加重哮喘疾病的过程中发挥重要作用,可成为哮喘患儿潜在的诊断及治疗。

        据悉,我院硕士研究生夏莉、博士后王香、呼吸科刘丽娟医师和付劲蓉医师为文章的共同第一作者,周玉峰研究员和钱莉玲研究员为文章的共同通讯作者,该研究得到国家自然科学基金等项目的资助。此次研究成果展现了我院近年来加大临床研究方法学平台建设的可喜成果。
        在未来,儿科研究院PI团队将基于我院的临床和基础研究平台紧密结合,为打造亚洲一流国家儿童医学中心继续努力取得更大的成绩!
 





 
 
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